Der Beginn seiner Amtszeit war geprägt von den Wirren des Dreißigjährigen Krieges. Ständig zogen Truppen plündernd durch das Hochstift. Manche Heeresteile mussten auch einquartiert und versorgt werden (sogar im Bamberger Dom!). 1648 erreichte Bischof Melchior Otto Voit von Salzburg trotz des eben überstandenen Krieges in Bamberg die Gründung einer Jesuitenakademie (Academia Ottoniana), der Vorläuferin der heutigen Hochschule.

Dieses Jahr 1648 stellte einen gewichtigen Einschnitt in die Hoheitsgebiete des Bistums dar. Denn durch den Westfälischen Frieden wurden dem Bistum alle Pfarreien entzogen, die am 1. Januar 1624 mit protestantischen Geistlichen besetzt gewesen waren. Neben den Schulden, die aufgrund des Krieges entstanden waren, wurden dem Bistum Entschädigungszahlungen an Schweden in Höhe von 100.000 Gulden auferlegt. Trotzdem gelang es bald nach dem Krieg, den renovierungsbedürftigen Dom barock umzugestalten.

Melchior Otto Voit von Salzburg starb am 4. Januar 1653 in Forchheim.